“药食同源”酵素,中药的传承与创新

日期:2021-05-20 17:00:32 浏览:

5月12日,在河南省南阳市考察的总书记先后来到医圣祠和南阳药益宝艾草制品有限公司,了解中医药发展和艾草制品产业发展情况。


他说,过去,中华民族几千年都是靠中医药治病救人。特别是经过抗击新冠肺炎疫情、非典等重大传染病之后,我们对中医药的作用有了更深的认识。我们要发展中医药,注重用现代科学解读中医药学原理,走中西医结合的道路。



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中医药产业创新研发取得的成绩


传承精华,守正创新,传承是中医药发展的根基,创新是中医药发展的活力,唯有在传承中创新、在创新中传承,才能擦亮中医药这块金字招牌,让古老的中医药文化历久弥新。

2019年10月20日发布的《中共中央 国务院关于促进中医药传承创新发展的意见》中提出:“改革完善中药注册管理,及时完善中药注册分类,加快构建中医药理论、人用经验和临床试验相结合的中药注册审评证据体系”。政策的支持,为中药研发带来利好,新的注册要求中不再强调“有效成分”“有效部位”的含量要求,而是支持以临床价值为导向,注重药品的安全性、有效性和质量可控性。



(1)新药临床前研究和评价工作与国际接轨水平进一步提高,平台管理水平获得国际认可。核心关键技术达到国际先进水平。各个平台瞄准国际新方法技术发展的前沿,进一步完善药物非临床安全性评价技术体系等为代表的系列关键核心技术,为开展新型药物安全性评价提供了重要技术保障。


(2)初步建成国家药物创新技术体系,初步建成了以科研院所和高校为主的源头创新,以企业为主的技术创新,上中下游紧密结合、政产学研用深度融合的网络化创新体系,自主创新能力显著提升。有力支撑我国新药研发,保证公众用药安全,为我国具有自主知识产权的创新药物的研发提供了重要保障。


(3)人才队伍与管理水平不断提升,规范和推动生物医药行业快速发展,为指导和推动行业发展提供了重要的人才保障,为保障用药安全和我国创新药物进入国际第一梯队而做出我们最大的贡献。


(4)重大品种研发、创新体系建设、医药产业发展、中药现代化、国产药品国际化等方面,重大品种研发成果显著,新药研发和产业国际化步伐加快。积极推进中药现代化,专项大力推动中药大品种技术改造和临床再评价,提升了中药生产技术和质量控制水平,并加快了中药国际化步伐。


(5)全国中药资源第四次普查为掌握我国资源状况,发现新资源提供了科学依据,对中药可持续发展和合理利用奠定了基础。


(6)在新药创制专项带动下,促进医药产业稳步发展对供给侧改革产生了影响。


但是也要看到,2015—2020年,中药新药获批的数量为个位数,尤其是从2016年开始,每年仅1~4个品种获批(图1)。国家陆续出台的鼓励中医药传承创新的相关政策文件,强调要遵循中医药发展规律,传承精华、守正创新。

图1 2010—2020年我国中药新药批准数量



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中医药产业创新需要应对的挑战


(1)产业生态链显现创新力:中国生物和化学制药行业还未形成生态链,缺乏大公司,缺乏firstin-class创新。中医药产业发展同质化导致竞争激烈;药材资源质量影响因素多,产业链追溯体系将设难。从基础理论研究着手,找到新思路,新方向和新机会。关键点是能不能做出临床上差异化的、疗效更好、安全性或者是依从性更高的产品。


(2)开发思路上要有创新力,在新药开发上拓展思路扬长避短,包括创新药、中西复方、新剂型、经典名方开发难。选择高门槛的仿制药,将产品拓展到外国市场。在此基础上,推进到创新小分子和生物药的开发上。


(3)中国药企全球的创新力,在海外开展临床试验、设实验室、研发基地,聘用当地人员,从国外购买产品和并购企业等方面也为科学管理带来挑战。不少国内制药公司选择国外注册–国内注册认可,中药产品世界注册有限,进一步拓展海外市场任务艰巨。


(4)监管科学与科学监管的发展何如推进医药研发新方法、新技术、新政策的形成,科学确定加快评审程序,鼓励创新,鼓励全球多中心同步临床试验等。中药新药审批基本处于停滞状态,改革机遇是挑战严重。国外的创新药也同样能享受到政策利好,因此客观上加剧了竞争。国家药监局已经成为国际协调会议(ICH)成员与以往相比是一进步,但是由于当前国内医药企业水平问题,还不能参与ICH共同起草技术文件等活动,为实现数据互认,加速临床开发,对药品的开发和生产企业提出了更高、更严的要求。


(5)研发需要降低浮躁,真诚创新精神,国家立项程序太长、国家立项程序影响生物医药和中药研发提高效率。在投入、资源、人才等推进创新发现中缺乏经验。国内目前好的临床试验中心资源不足,科学评价缺乏诚信,当前中国的临床试验质量有待提升。


(6)医药商业市场和研发市场开放、三医联动改革任务艰巨,各方利益博弈,医院市场的唯低价招投标的挑战。



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中药发酵技术传承与创新


中药炮制作为一项历史悠久的传统制药技术,是中药临床应用前不可或缺的加工环节。传统中药炮制除蒸、煮、炒、炙等常规方法外,还有发酵、制霜等特殊方法。其中,用发酵炮制的中药有淡豆豉、六神曲、半夏曲、红曲、百药煎、建曲、沉香曲以及午时茶等近20种,多数仍广泛应用于临床。因此,发酵作为一种极具特色和重要的中药炮制技术,其传承与发展受到了行业内的高度重视。


传统中药发酵为微生物发酵技术,是指药物经过净制或处理后,在一定的温度和湿度条件下,借助微生物和酶的催化分解作用,使药物发泡,产生黄白色霉衣的方法。早在千余年前,古人便将发酵用于中药的炮制,东汉时张仲景在 《金匮要略》薯蓣丸方中记载了“曲”,在《伤寒论》栀子豉汤中记载了“香豉”。


近年来随着现代发酵工业的迅猛发展,发酵技术在中药研究领域的应用越来越广泛,行业内学者对中药发酵也提出了新的理解和认识,现代中药发酵技术在继承传统中药发酵工艺的基础上,吸收现代微生态学的研究成果,并结合发酵工程等现代生物技术,用于传统中药的研发。已有学者围绕中药发酵工艺、质量标准及发酵原理等方面内容进行了探索研究,并取得了一定的研究成果。


中药发酵有助于改善有效成分的提取,增加其含量。尚利明选用非解乳糖链球菌FGM对黄芪进行发酵,优化发酵工艺。结果显示在温度39℃,接菌量5%,pH5.4,培养时间48h的条件下获得的多糖产量最高。与水提、微波提取等常规方法相比,发酵法可显著提高黄芪多糖得率。王尊生等对冬虫夏草的菌丝体固体发酵粉进行化学成分分析,结果表明冬虫夏草的菌丝体固体发酵粉中3'-脱氧腺苷和甘露醇含量明显高于其未发酵子实体中的含量,而其他化学成分含量均与子实体中基本一致。张莹等对麻黄草进行发酵后,可明显提高麻黄碱的提取率,较传统的高温高压提取工艺提高了25.8% 。


中药发酵可利用其微生物转化对中药化学成分进行结构修饰。陈旸等分别采用植物乳杆菌和枯草芽孢杆菌对人参进行整体发酵研究,将人参总苷转化成活性更强的单体人参皂苷Rd和稀有人参皂苷Rg3。武阳阳采用虫草属真菌分别对三七进行液体发酵和固体发酵。结果表明虫草属真菌产生的糖苷酶可对三七皂苷进行结构修饰,把含量较高的人参皂苷Rb1转化为含量低但生理活性较强的人参皂苷Rd。且虫草属真菌在转化三七皂苷类成分的同时,还合成腺苷、虫草素和甘露醇等虫草功效成分,实现一次性发酵同时获取三七和虫草的药用成分,为中药发酵提供了新的研究思路。


发酵技术应用于中药的研究越来越多,通过利用特定微生物或产生酶的特性,可完成一些普通炮制方法所不能或很难进行的生物转化反应。如对中药的有毒成分进行分解,降低中药的毒性;或对某些化学成分进行结构修饰,获得活性更好的成分等。但此类研究大多停留在实验室研究阶段,尚未进行转化用于新药的生产,其临床方面的应用价值还需进一步开发。



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中药发酵的创新与传承——“药食同源”酵素


“药食同源”指食物与药物具有相同的起源,一些药物即是食物,又是药物,二者之间没有绝对的分界。古代医学家将中药的“四性”、“五味”理论应用到食物当中,认为每种食物也具备“四性”、“五味”。我国“药食同源”的思想是中医养生思想的反映,包括“食养”、“食疗”、“药膳”等内容。


现今,随着社会经济的发展、生活水平的提高,人们的养生保健意识也逐渐增强。人们的饮食观念从最初的“吃饱”、“吃好”,逐渐转变为如今的“绿色食品”、“无污染食品”、“纯天然食品”,“药食同源”、“酵素”等字眼也开始变得流行起来。利用“药食同源”植物资源,开发出具有防治疾病功能的新型食品成为一种新趋势。“药食同源”植物酵素含有丰富的有益菌和活性成分,结合了药食两用植物的药效作用和酵素食品的营养,成为近年来酵素产品开发的新热点。因此,“药食同源”植物酵素有着很大的研究空间。


常见的“药食同源”植物酵素有:沙棘酵素、枸杞酵素、生姜酵素、人参酵素、铁皮石斛酵素、红枣酵素、金银花酵素、桑葚酵素、葛根酵素、蒲公英酵素等。


杜丽平等利用变性梯度凝胶电泳技术发现木瓜酵素中微生物种类较为丰富,其中假肠膜明串珠菌、假丝酵母为发酵初期优势菌,植物乳杆菌、酿酒酵母和毕赤酵母为发酵全程优势菌。高庆超等研究发现,黑果枸杞酵素在自然发酵过程中优势细菌为乳杆菌属,优势真菌为子囊菌门和担子菌门;在发酵 60d后,主要细菌为乳杆菌属,主要真菌为酵母属。赵光远等利用酵母菌和植物乳杆菌为发酵剂,制得的红枣酵素饮料酸甜可口、风味适宜,且伴有浓郁的枣香。


一些药食同源类植物,如桑葚、山药、沙棘等,都含有丰富的SOD酶。郭伟峰等以桑葚为原料,通过对发酵工艺进行优化,制备的桑葚酵素饮料的SOD酶活力达24122.2U/mL,比桑葚果汁的SOD酶活力(10 818.7U/mL)提高了123%。费鹏等通过优化怀山药酵素发酵工艺,发现最佳发酵工艺条件下,怀山药酵素液SOD的活性可到达15.35U/mL。


一些药食同源植物的叶、根、果实中都含有丰富的有机酸,如桑葚、百合、栀子花等。韦仕静研究发现,桑葚酵素中含有丰富的有机酸。方晟等研究发现,百合酵素有机酸含量随发酵的进行而逐渐上升,在发酵60~80d之间达到最高,随后趋于稳定或略微降低。陈犇等在制备栀子花酵素的研究中发现,随着发酵时间的延长,酵素营养液中有机酸含量呈现上升趋势。


药食同源类植物中含有的蛋白酶和脂肪酶可以补充人体对某些特定酶的需求,因此具有很大的开发价值。王振斌等通过超声波来促进多菌种混菌发酵,制得的葛根酵素中蛋白酶和脂肪酶活力分别为55.32U/mL和125.9U/mL。葛朋烨在研制的沙棘果汁酵素粉中检测出蛋白酶活力大于等于(3685±10)U/g,脂肪酶活力大于等于(55±5)U/g。


郭红莲等在枸杞酵素的研究中应用固相微萃取-气质联用的技术分析鉴定出64种风味物质,其中包括20种酯类、9种醛类、6种酮类、23种醇类、3种酸类和3种芳香杂环类。


近年来,随着生活水平的提高,人们对饮食的要求也越来越高。开发纯天然新型健康食品成为一种新的潮流,尤其是利用药食两用植物资源研发的新型食品越发受到消费者们的青睐。而酵素作为一种发酵产品,含有丰富的有益物质,利用“药食同源”植物制备的酵素不仅可以发挥食物的药用疗效,而且还可以改善药材中的特殊气味,提高产品的风味。


当下,在酵素食品越来越被大众所接受和认可的同时,中药、“药食同源”中药也越来越多地被作为发酵原料用于酵素的生产。加强“药食同源”酵素的基础研究与精深加工技术研究、建设标准体系,将有利于开发集安全性、风味性及个性化于一体的药食同源酵素产品,促进药食同源产业及酵素产业的发展,助力“健康中国”的打造。


参考文献:

饶智等《“药食同源”植物酵素研究进展》;

陈英等《植物酵素发酵特性及风味物质变化的研究》;

刘建勋等《中药新药传承发展与创新之路》;

胥敏等《中药发酵技术传承与创新的探索》......